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    公开号:WO1980000024A1
    申请号:PCT/JP1979/000141
    申请日:1979-06-01
    公开日:1980-01-10
    发明作者:N Nakamizo；K Kubo；H Obase；Y Kasuya
    申请人:Kyowa Hakko Kogyo Kk；N Nakamizo；K Kubo；H Obase；Y Kasuya；
    IPC主号:C07D401-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 瞢 発明の名称
    [0002] 新規 ビペリ ジン »導体
    [0003] 〔技術分野〕
    [0004] 本発明は新規るビぺリジン誘導体 よびその酸付加塩並びにそ れらを含有する医藥組成物に闕する。
    [0005] 該ピペリジン耪導体は一般式（I ) ：
    [0006] ΑΓ - Q - CHR - Z ( I ) 〔式中 Arはナ 7チル基、 フエ -ル基又は置換フエ -ル基を示し、
    [0007] Qは 一 — 一 — ま は一 <ρ - （R/は水素厘子、 アルキル基
    [0008] 0 ' OR/
    [0009] アルカノィル基またはアルコキシ力ルポ-ル基を示す） を示し、 Rは水素原子またはアルキル基を示し、 Zは置換ペンズイ ミダゾ リ -ル基を示す。 ビぺリ ジン環: の被線はビぺリジン環の 位 が鲩和ま は二直結合であるととを示す〕で表わされる化合物で あ])、 陔化合物 よびその医薬上許容される酸付加埴は血圧降下 作用を有し、 医案として有用である。
    [0010] 〔徒来技術〕
    [0011] 一般式（ I ) と構造が類似する化食物として一般式（ I )にお けるビぺリ ジン環上の窒索に、 末端に芳香族置換基を有し、 脂肪
    [0012] . 族 »分の炭素数が J〜 の芳香糜坊族炭化水素基が續合した く つかの化合物が知られて る · !えば下 化合物がトラ キラ ィザ一として布脤されている ·
    [0013] —フル才ロ ー *一〔 ^一 （ J一ォキソペンズィ ミ ゾリ ン一 / 一ィル） ビペリ ドー /一ィル〕プチ フエノン（商品名：ぺ ^"《リド^
    [0014]
    [0015] , 一 { /一〔 ー （ ρ—フルォ アェ -ル ） ー ーォキソブチル〕 一/, JI A ーテ ト ラヒ ド ー ^ービリジル ） 一 J一ペンズィ ミ ダ ゾリン （商品名 ： ド ペリ ドール ）
    [0016] / 一 { /一〔 一ビス （ p—フル才 フエ-ル ） ブチル 〕 ー ービペリ ジル } 一《2 べンズィ ミ ダゾリノン（商品名 ： ビモジグド）
    [0017] 0
    [0018] II
    [0019] - N ΚΞ
    [0020] 便れた案理活性を有する化合物は常に求められている。 この目 的の達成の為にビぺリ ジン誘 体につ て研究の結果、 一般式 (I) で表わされる新規なビぺリジン耪 *体が血圧降下作用を有する t とが見出された。 i O I 〔HII 麵承：！
    [0021] 本 ¾ !ttlMB—敫式（ Ϊ )で表お《れ*化会物》よびそ 蒙付 加煤 よびそれ 蔡として 用途 IC Wす * ·
    [0022] ー 式（ I ) * ける各配 定義 f つ て しく観鴨す ， 置摸プ ル基 ける置換基は炎素数/一 I の直鎖スは 分核状€>アル 3午シ遂、 水戮基、 ペ ^ルオキ^基ま は炭素數 / 一 アルキレ yジォキシ基を示し、 置換フエ ル基は れら
    [0023] O置煥基 /〜 ·ぺ ゼ 環 有する ·
    [0024] 贿置集基€>例はメ トキ * Λ トキ 、 a—ブ nボキ 、 iーブ »ボキ 、 t一ブトキ 等 アル aキ^ 、 ベンジルォキ^ 、 メチレ yヅ才キ 、 Xチレ 3 ジ^キ^ ¾ ブ》ビレ オキ^等の ア キレ ォキ 基等である ·
    [0025] 置摸ヌェ ル基 具体 Hは ー ド キ ェ Aル、 j - *— メ トキ 7ェ ル、 A事ーメチレ ォキ : ェ -ル、 41 1" — ト メ トキ^フェ Aル、 Jt ー ペ ル オキ^フェ-ル I J ーぺ 才キ^ ルである ·
    [0026] Arがナプチ である具体^は/一ナ チル基， ^ーナ 7チル基 である，
    [0027] Q ©定義中 © R/のアルキル基は炭素数/ 一 《> ¾銕又は分杈状 のアルキルを示し、 そ 具体例はメチル、 ェチル、 a ブ si ビル、 i ブ ビル、 n—ブチルである · R,のアルカノィル基はそのァ ルキル I»分が上記アルキル塞と同一の定肇 有し、 その具体^は ァセチル、 ブ ビォ ル等てある ·
    [0028] Rに けるアルキル基は I けるア キル基と同一 O定義を
    [0029] -. O PI 一 一
    [0030] 有ナ
    [0031] 》ま は * ) 横《式で お れ 置食べ メイ /rゾ 9ュル基 承す ·
    [0032] 、 ' , ¾ ¾は水 *Λ子、アルキル基、 ア *ノィル基
    [0033] 7 、ま はア 3キ *ルポュル基を示す ·
    [0034] ¾) はアルキル基奁示す ·）
    [0035] よび に け アルキル *は け *ア キル基と两 一の定義を有する · ¾ : け *アルカノィル基は けるアル *ノィル基と興一わ定義 有す * · ¾ IC けるアル =rキ *ル -ル基は爽素歡 — 4€>アル aキ^カルポ Aル t濠昧し、 メ トキ カルポ《ル、 エ トキ^力ルポ ·¾■ル, ブ》ボキ^カル Aル、 t 一ブトキ^カルポ ル等が 8示 ¾れる ·
    [0036] 一般式 (I)で表わ れる化会 康付加煤 は麵機蒙繳俩えば 煤欲爐、 美化水素蒙堪、 ゥ化水素襞埴、 蒙煤、 V
    [0037] 有接 ικ¾«えば 蒙讒、 安底眷蒙埴、 マレイ 歌爐、 7マ—ル康 、 -ハタ戮 、 酒石蒙 、 エ ¾¾煤、 ^ ウ ¾¾、 ダリオキ ル康塩 * ァスバタギン酸 ¾» メ yスルホ ¾绂等でもる ·
    [0038] Q^PI R 次に本発明化食物の具体例が第/表にそれらの化食物 O構造が第 «2表》 物性が奠 J f^/ *表に示される · 化食 ¾番号は後述の実 尨 ¾の番号に対応する ·
    [0039] 第 表 化 合 物 名
    [0040]
    [0041] ，
    [0042] _0 m 2 化合物の構造
    [0043] 0 または
    [0044] 表に ける略号は下紀を意味する。
    [0045] Ac ： Cfij CO— ！£· ： CHj— ∑t ： CHj--
    [0046]
    [0047] HO
    [0048] ^一3 ： HO - - 一7 : o
    [0049] Ar一 ：
    [0050]
    [0051] ― CMFI ヽ /寸 sod/6f13J
    [0052] o
    [0053] ー~ "
    [0054]
    [0055] 一/ «2一
    [0056]
    [0057] 一 "一
    [0058] 第 J表 物性（繳点、 IR、 NMR、元素分析修）
    [0059] (1) 形 »は物性を測定し と食の化食物の状餞を示す ·
    [0060] 無 IS入 ： 鎮堪基
    [0061] HC/ ： 堪¾埴
    [0062] HBr ： 具化水素酸埴
    [0063] (2) 赤外艨吸収スぺタ トル（IR)は XBr 剤法による跌轵の特微 点を示す β
    [0064] (3) 核磁気共糠スぺク トル （ m)は ージメ チルホルムアミ ド 中（化合物番号ん7 )、 一ジメチルスルホキヅド中（化合物 番号》2 t一 3 s t JJ")、 重 B口ホルム中（化合物番号
    [0065] S , SS に ける から © *值を示す ·
    [0066] (4) 触点に ける東印は分解点を示す *
    [0067] (5) 元素分析馥 -
    [0068] A ： 針算鍰
    [0069] T- ： .爽橱條
    [0070]
    [0071] 、• *2
    [0072] U 3
    [0073] .7J1.
    [0074] 、
    [0075] .2
    [0076] ■
    [0077] 一 "一
    [0078] 第 J J表 物性（元素分析鎵）
    [0079] A ：針算紘 t示す ·
    [0080] F ：実糊爐を示す ·
    [0081]
    [0082] OMPI - /7-
    [0083]
    [0084] OMPI //3006 ίJS : 08 OA
    [0085]
    [0086] 一 /f- 次に本 S明の化合物の急性毒性 よび ώ圧降下作用を実麟 fc
    [0087] よ ] 説明する，
    [0088] 実 俐 /· 〔象性毒性〕
    [0089] 44系雄性マウス （体重 ·2 ± / f ) ¾：各被検化合物に対して
    [0090] J匹用いた ·
    [0091] 第麥表 IC示す化合物を生理食埴水に溶解または懸濁して溶液ま たは懸棟液をつく ]J、 これをマウスの旗腔内（ij )に Λ？ wZK
    [0092] ま は経口的 (Ρ·¾)に / ^ ^投与し、 7日間観察し死亡数を 数えた。 結果を第 *表に示す。
    [0093] 第 *表には被検化合物のラッ トに ける血圧降下作用（実 験例 J ) もあわせ示す，
    [0094] OMPI WIPG ノ τ 第 表
    [0095] B P 圧降下の ¾度
    [0096] 卄 血圧が/ / ii Jfel上降下
    [0097] ώ圧が 一 / ο #降下
    [0098]
    [0099] ΟΜΡ
    [0100] WiP 一 J/一
    [0101] ^ 〔A性毒性（LD )〕
    [0102] 系雄性マウス（体重 を /群/ 匹として用 ^ 第 表に示す化合^を生理籴埴水に港解または懸»して癢液ま たは懸濁液をつく ！？ 、 これ マウス廒胜内、 皮下ま は経口投
    [0103] した β 投与後 7日間観察してこの閣の死亡率からリッチ 7ィールド.
    [0104] ¾«fルコクソン法 J. plArma ol ixper i.era¾ fi ,†9 /9 ？)〕に
    [0105] よって LDwを求めた。 m
    [0106] 実黢俐よ 〔血圧降下作用〕
    [0107] 本実廣は Proc, soo. Εχρ· Biol MED vol fO¥- 2Sf37{/ iO)
    [0108] 紀載の方法に準じて行った。
    [0109] ウイスタ一系雄性ラッ ト （体: 1·2 P— ）を各被検化 合物に対して J匹用 · 核ラグ トの左総蘩¾脤に血圧測定用
    [0110] 力-ユーレを揷入した， 第 我に示す化合物を ft J « (T r)C C
    [0111] ( カルホ，キシメ チルセルロ ース ）ナト リウム埴水溶液に
    [0112] の饞度と るよう溶解した。 該溶液を前妃ラッ トへ体重 f o o t
    [0113] O-:FI '
    [0114] ! 0
    [0115] 、 ' 一 一
    [0116] あ; tl> 検化食物として 量で経口投專し、 ¾ ¾ の最大 圧降下を铡定した * 續条 t第 表に示す ·
    [0117] 爽麟例 * 〔觎 的方法による血圧降下作用〕
    [0118] 本爽 は》田恭介ら編：藥効の肝儸 (1}藥理試敎法（中） （医薬 品 W発基 ¾»座 V )地人眷賄（陌和 * 年 月 / < 日発行） # 〜 買記戴の方法 車じて行っ ·
    [0119] ウィスター系雄性ラット （体重《¾ 〜 ）を /群 匹 として用いた。 眩ラッ トにウレ^ン 4 よびな一ク ラロ ース W ^を旗腔内投 して麻静させた。 ラッ ト 左総 靖動屎に力-ユーレを揷入し、 J&圧を圧ト ラ スジューサーを介 してイ ンタ · オシ》グラフィ一に e録した，
    [0120] つ で第 表に示す化合物にツイ ーン 〔非イオ 界面活性 剤の商標、 Atla* powder CO. (米）、 ボリ才キ ェチレ ルビ ン 撖肪 Kエステル〕を«检化食物約 J o i,f i /嬢添加し た。得られた混合物を/ " （ )ァラビアゴム生理籴堪水懸海 液に/ の *度と 4るように廳 »した β との懸溝液 <:ラグ トの腹腔内に . J "ノ /^f (被検化合物として J 投 与した， 第 表に示される蒔閣における血圧変化（《 ）を投專直 前を基準 )として第 i表に示す（ 匹の平均）。
    [0121] /：■ 〇 一 一 第 表
    [0122] 実繳例よ 〔 ¾耪投与による血圧変化〕
    [0123] 本実験は Spout氣 n*oue¾r H3n *rt*neiy# rats ( SHR) ：
    [0124] Guideline β for Breeding % care ¾ d XT黡 * (SHR¾議会発行 )
    [0125] { 7έ / /頁に記載の方法に単じて行っ ·
    [0126] 自然発症离血圧ラット （ / /週令） よび D0CA
    [0127] ( deoxycorticoeterone «rcet&te)—今; ¾t 荷高 圧ラッ f て 的 ¾高血圧ラグトの一種） （片肾摘出後 遢閫後のもの）を各/ 群 匹として用 た ·
    [0128] 化合物/を J (^ )c M C水溶液に J wZ"に るように 溶解した。 該溶液を前記ラットに/ nl//00 f (化合物として j 0 n/^ )の： I：で / 日 /園 f 日間 ¾锈経口投与した ·
    [0129] 投与直前から投与 日目までの血圧変化（》H )を尾動厥ブレチ スモグラフィ法（上記文献参照）て測定した。 結果（ 匹の平均） を第 7表に示す。 一 ー
    [0130] 第
    [0131] 実驗例 . 〔用量反応曲線。ベ -ジンとの
    [0132] 自然発症 ¾血圧ラッ ト （ / 通令） よび 籴堪 荷 高 A圧ラグ ト （片腎摘 »後 通闖 もの）を各/群 Eとして 用いた。
    [0133] 被検化食物としては化合物/ よび K知の降圧蓟である镢藪ぺ -ジンを用いた ·
    [0134] ¾検化食物 ί: Α J 1> ( r )Cl£C水椿液 :溱解し、 肇液を前 紀ラットに/ ク f経口投与した，投 される港液量は ツト の卑位重：■：当 等しく与えられ、 第 表に示される量の化合物が 投与されるように溶液の化食物の濠度を変化させた， 投与後の最 大血 E降下 ¾:尾動嵌ブレチスモグラフィ法によ 測定した， 投与 直前の血圧を基準（ o )として各用量に ける最大血圧降下
    [0135] («Hf)を求め、 第 表に示す（ 匹の平均）。
    [0136] Rヒ A
    [0137] OMPI
    [0138] ,Λ. 寶 0 一 S- 第 表
    [0139] 搶化^ 4fe ラ グ ト 用 量 （ ノ ）
    [0140] OJ QJ O tO O 自 然 発 痃 ー ， -J
    [0141] 真 4圧 ラ ク ト 一 to 一 7 ベm二ジン 同 上 -/ 7 一 一 一
    [0142] D0CA 一 食 塩
    [0143] 化^ 一" 一 -2Ϋ →i
    [0144] 荷高舰ラット
    [0145] mm
    [0146] ベタ-ジン 同 上 ― 一 一 JT
    [0147] 次に一艘式 (I)で表わされる化合物の製法が基 Qの種類によって 示される。
    [0148] (1) ー敫式 (I)に て Qが -γ"である化合物の摁法
    [0149] - 0 弒化合物は次の反 ιε式で示される反応に ¾つて製造される，
    [0150] (式中 Ar、 R、 zは前 £と同意義 あらわし、 Xは Ci、Br ¾どの ハ ゲン、 0S "^~C¾ 、 0S0j C¾ ¾どの基をあらわす · 上紀反応は埴基の存在下不活性瘩鍈中で行なわれる * 塩基と しては、 ト リェチルァ ミ ン等の有機塩基類、 ソジゥムメトキサイド、 ソジゥムェ トキサイ ド等の金属の低級アルコキシド頻、苛性ソー ダ、 苛性力 リ、 炭酸力 リ ゥム ¾どの無根の塩基が用 られる · 一 "二
    [0151] 堪基は反応《 [料に対して "一 /· J »当量が用 られる。 两反 応原料は通常等モルが用 られる。
    [0152] 不活性瘠媒としてはク βホルム * ジタ ηルメ ン、 ジメチ ルホルム" rミ ド、 ベンゼン、 トルエン、 テ ト ラハイ ド》プラン、 メタノール， ヱ ノール、 イ ソブロバノール等反応に興与し δ 鏃が用 られる ·反応は通常 C一 Ρでで行われ、 一 J 埒間で完了する。
    [0153] Arが置換基として水酸基を有する置換 7ェ-ル基である場合 化合物 00は一般に水酸基を預め保護基で保護し 後埒^られる · 反応後常法によ乡保護基を除去するととによって目的化合物が 得られる。
    [0154] (2) 一艘式 (I)にお て Qがー -である化合物の製法
    [0155] 0Η 眩化合物は上 で得られる一般式 (R)
    [0156]
    [0157] iff)
    [0158] (式中 A ¾ R、 Zは前紀の意義をあらわす）の化合物を ¾元する ととによって JS4せられる。
    [0159] 還元方法としてはメタノール、 エ ノール等の菘媒中で金属 ナト リゥムで ½理する方法、 水素化リチウムアル ミ -ゥム、 水素化ホウ素ナト ゥム等を加えて還元する方法、 白金、 バラ ジゥム一炭素、 -ッケル、 銅等の還无蝕搽および水素の存在下 接触還元する方法等が遍用される。 これらの反応は好ましくは 稀釈剤ま は溶媒の存在下で 0 〜 <r 0でで B放または密閉した 容器内で^圧下に行 ¾われる · S元剤あるいは蝕媒は、 Ar、 ¾ および H O種類および置痰基《 応じて適直遷択される β
    [0160] (3) — ft式 Iで Qが- —（ は銹配と同一の童義を示す，ただし
    [0161] 0Β
    [0162] R, = Hの場合を除く ）である化合物の軀法
    [0163] 該化会物は上記 (2)で得られる一敉式 (V)
    [0164] Ar - (式中 Ar、 I *は前記 意義をあらわす）
    [0165] (V)
    [0166] の化合物をァシル化するかアルキル化する tとによ 得られ ¾ ( ー / ) ァシル化 目的物は化合物 (V)とァシル化剤と ¾：不活性癢媒中で反応させ るととによって得られる， ァシ 化剤としては基 R/に粗当する力ル ン蒙、または そのカルボン酸の蒙ハライ ド裯えば酸タ βライ ド、 蒙ブ ftマ ィ ド等、 滚無水物（純粋または混合黻麵水物）、 分子内無水 物（ケテン等）が用 られる β
    [0167] 不活性溶媒としてはタ ロホルム、 ジク ロメ ン、 ヅメ チルホルムァミ ド、 テ ト ラヒ ドロフラ 等が用 られる · 上記反応は好ましくはト リエチルァ ミ ン、 ソジゥムハイ ドラ ィ ド、 * ジメチルア ミ ノ ビリ ジン等の有機、 無機塩基の存 在下に行 ¾われる · ァシル化剤は化合物 (V)に対し/. 〜 /. /倍当量使用し、 反 応は で一室湩で行 ¾われ、 /〜·2 *蒔闞で完了する · 一 -
    [0168] ( 一 J )アルキル化
    [0169] アルキル化€>反¾式 2fclC示される。
    [0170]
    [0171] GO <yi)
    [0172] (R/=Hの場合を除く） アルキル化は化合物 (V)とアルキルハライ ドとを埴基め存在 下不活性溶媒中室温〜/ ^* O¾度で反応させるととによ b行 4われる β
    [0173] アルキルハライ ドの例はアルキルアイ 才ダイ ド、 アルキルタ 口ライ ド、 アルキルブ Βマイ ド筹であも 堪基として、 ソジ ゥムハイ ドライ ド、 カ リ ウムハイ ドライ ド、 ソジゥムメチラ ー ト、 ソジゥムェチラー ト、 ト リヱチルアミン 4どが用 ら れる，
    [0174] 不活性溱媒の例はク 口ホルム、 ヅメ チルホルムアミ ド、 ジクロロメ ン¾どである
    [0175] アルキルハライ ド、 埴基は化合物 (V)i 対して /. 一 /. /倍当 量が用いられる β
    [0176] (4) —舷式 (I)に て Qがー CH^ -である化合物の製法
    [0177] 目的物は化食物（ff)ある は化食物 (V)を接敫的に水素化する ケィ素化合物と反応させるととによ^製造する ϋとができる · 一 / )接触的水素化
    [0178] 反応は不活性港媒中舦媒及び水素の存在下に室温〜/ 0 ox, の温度で行われる， 一 f - この反応は蒙性条件下、 例えば璧戮、 堪 ¾ ¾ど€>存在下に行 のが好まし （AJ^ ^L, -ΤΛ 敏灘としてはパラ ジゥム炭素、 ラネー -プケル 4どが ¾雷赢料に対して /〜/ ( */w)用 られる，
    [0179] 不活性溶媒としてはメ ノール、 エ ノール、 ジォキサン等 が用いられる，
    [0180] ( *一 J )ケィ素化合物による水素化
    [0181] 水素化反応は反応虽料を 》 ンフル才ライ ド、 煤化アル ミ ユウム等 Oルイ ス蒙、 ト フルォ 酢蒙、 蚱 ¾等 有機 ¾、 または堪化水素、 «敷、 具化 *索蒙等の無機埴 存在下 iC ト リアルキル ^ラン、 アルキルァ リ ール^ラ 等のナイ素化 合物と 〜 e «cの温度で反応させることによ ]>行われる， ト リフル才》鮮酸、 辭酸等は繆歲をかねるが、 の反応は ク pt ホルム、 ジタ e メ 等の不活性湊媒中で行うとと もできる， ケィ素化食物、 よび酸は反応原料に対し J一/ 倍モル用いられる，本発明の目的化合物は上 の他に次に示 す方法によって製造するととができる ·
    [0182] (5) 一般式 (I)の化合物中、 一般式（VI)
    [0183]
    [0184] (式中、 Ar、 Rは前記と同じ意義を示す〉であらわされる化合 は次の反応式に ¾つて製造するととができる ·
    [0185] (VI) ( ）
    [0186] ► ¾ または
    [0187]
    [0188] (VI)
    [0189] (VI) (IX—
    [0190]
    [0191] (VI-*)
    [0192]
    [0193] (VI)
    [0194] (式中 ^はメ チル、 ェチル ¾どの ft級アルキル基をあらわす ·
    [0195] ΑΓ、 ¾ は前 Κと同じ意義を示す） ·
    [0196] 上 Ε①の反応、 および ®の反応の前半は Η*1τ· Ciiiia Acta /"、 ？) Jtl Tetrahedron Le ., ¥JL ¥T//Q f^ に紀載の方法に单じて行うことができる · ¾反応原料は よそ 一 /- 等モル用 られる · 本反応はー紋 I 不活性高渗点溶媒、 えば キシレン、 トルエン、 グライ ム頻、 ジメチルホルムアミ ド ど の中で反応 fi度 0 - 1 でで行 *われる ·
    [0197] 上 JE®の反応の ¾半は前記 (3)に述べたァシル化、 アルキル化 と两搛の条件下に行 *われる ·
    [0198] (6) ー毅式 (I)で表わされる化合物にお て Z - - - の
    [0199]
    [0200] 化会物は 下の反応式で示される反応によって製造するととが できる ·
    [0201]
    [0202] (VI-*) (VI)
    [0203] (式中 Ar、 Q、 ¾ は前 ¾と同意嫠をあらわす）。
    [0204] ここに Qが CH(OH)の場合は、ベンズィ ミ ゾリ -ル基の J位に ¾ 7 ^入されると同蒔に Qの CH(0H)も CH(0¾)と ¾る（との場合 は必然的に R/ = Rj る）· Qが CH(OIV)の場合は、 R/、 ¾を それぞれ異¾つたものある は同一のものとするととができる。 当賅反応は前 JE(3}に述べたァ ル化、 アルキル化と同様の条件 下に行うととができる。
    [0205] (7) —般式 (I)で表わされる化合物に て、 ∑; の化会物
    [0206] は ·¾ΓΚ€ 反応式で示される反応 よって製造することができる。
    [0207] OMPl 0
    [0208] OR,
    [0209] H ( ^ i
    [0210] ( ー氣） ( X )
    [0211] (式中 ΑΓ、 <ι、 ιι、:¾ は前 Εと同意義をあらわす）
    [0212] ことで Qが CH(OH)の場合はべンズィ ミダゾリ-ル基の《2位のケト 基がアルキル化されると同時に Qの CH(OH)は ΟΗ(ΟΙΙΛ)と る（こ の場合必然的 と *る） · Qが C^OR/ )の場合は R ¾ をそれぞれ異¾ク も€)ある は同一のものとする tとがてきる · (RJ)JO+BF は反応原料 | 対して通常当モル〔 *が CH(0H)O場合 は2倍モル ）用 られる ·
    [0213] 反応は反応 > 関 し 湊媒、 たとえば ロ βホルム、 メチレン ク ライ ド、 ベンゼン、 テトラヒ ド フ ラン どの溶媒中 0〜 i での籙庹で行るわれる ·
    [0214] 次に目的化合物の举蘼精製は *縮、 抽出、 再結晶、 タ》マトダ ラフィ一等の常法によ ^行 4われる ·
    [0215] す： 3：わち目的化合物は一般に鎗晶を生成しやす oで、 前 ¾ω〜 (^の反応後反応溶媒を资出し、 残渣を適当 溶媒中から再結晶す れぱ、 專雔、 粍製を行¾ うる · また遊離状態で油状 ものは、 種 *の酸付： ¾塩として鎗晶状態に導くととができる · さら K酸付 加塩にお て結晶しな ものは、 遊離状の化合物をシリカダル、 アルミナ ¾どを用 るクロマトグラフィ一を行うとと Kよって精 製し 5る.
    [0216] 次に上 ¾方法の反応原料につ て鋭明する。 一 JJ—
    [0217] (f) 上記 ( €>方法 O赢料である一殺式 HlQ-2 で表わされる化 合吻 O製法 κ:つ て説明する ·
    [0218] 0
    [0219] Ζ = - ( ¾は前記と同一の意義を示す）
    [0220]
    [0221] で表わされる化食物は ¾知でぁ乡、 そ ©製法は特開昭 / . f 3 1 o号公報に ¾載されて る，
    [0222] z 同一の意義を示す）、 で表わされる
    [0223] 化合物は次 :示す反応によって製造できる。
    [0224]
    [0225] ( ここに pは後に鋭明するビベ ジン藿の窒素の保襲基をあら わし Rjは齒述と同意義を示す） ·
    [0226] ベンズィ ミダゾリニル基の j位のケト基をアルキル化するに先 立ってビべリジン粱上の窒素が通常保護基 Pで保護される · 保護基 pとしてはその税離時 ic背酸 反応条件を必要とし¾ ものを選択するととが好まし β 一 ·？事一
    [0227] 好まし 保護基 > !はべ ヅル、 ぺ ル才キシカル -ル、 t一ブチ 才キ 力ル - 、 ト フルオルァセチルである · との様にして得られ ビぺリジン環上の童素が保護され （ ーケトー /一^ ζンズィ ミ rゾリ-ル ）ービぺ 9 ジン»導体 メ一ルバ、ィ ン試藥（ ト 9 アルキルォキソ-ゥムフルォ cボ 一 ト ） と反応させるとべンズィ ミグゾリ -ル基の《2位のケト基が アルキル化され 誘導体が得られる · メ一ルバイン試藥は反応 累料に対して通常等モル用 られる · との反応は、 反応に興与 し * 湊媒先とえばク ロ 》ホルム、 ジ 》ルメ ン、 テトラハ ィ ドロ フ ラン、 ベンゼン、 トルエン 4ど€>中で 0 〜 の温 度で行 4われる。
    [0228] ip) 目的化食物の前 叛法で甩 られる厘料である、 化合物
    [0229] 00はその多くのものが文献上既知化合物であ
    [0230] Γ J. ioae. C3i«. SOC.f 、 19 i ( / f ^ S ) % Paraaco Id, Sci^
    [0231] J. lied. Ch.9M,f Λ 0 3，麥（ /，77〉等〕、 れらの文献にその 合成法が e載されている。 ま 少数 未知の化合物につ ても 上 文献の方法に ¾つて容易に合成しうる ·
    [0232] H 目的化合物の前 の製法で用 られる原料である、 化合物 (VI)は次の方法によって飆造することができる。 ArC¾†醒
    [0233] ―—— >
    [0234]
    [0235] _ O _ 一 "一
    [0236] 上 反応 O前半は Bull Ch m, so¾ jap^ J */ ( fJf)に R裁 方法 | 章じて行 われ^ β C¾ あらわされる 化合物は反応 JK料に対し J一 / 倍 *ル用 られる · こ ©化合 物は *常湊媒をかねるが、 エ^ノール等の不活性溶媒を用^て もよ 。 反応は溶媒の沸点で遣 ¾し¾が 行： ¾われ/ 0 蒔間.で完了する ·
    [0237] また上 ¾€>反応€>後半は J. AB. Ch«a . Soc" 、 2fi {/ 7
    [0238] J. Heterocyclic Cliea.f 2 A½(/WJ")に記載の方法に单じて 行うことができる.
    [0239] す¾わち、 '前半の反応で得られた反応廩料（ジエステル体）を キシレン、 トルエン等の不活性有機湊媒中てナ ト リ ウム、 ソジ ゥムハイ ドライ ドもしぐはソジゥムエ トキ^ド どと反応させ る， 通常反応原料に対し、 /· ゾ 〜 /. 2倍モルのソジゥムハイ ド ライ ド等を不活性溶媒に懸探し、 次 で懸揮液に反応原料の不 活性箨媒へ瘠解した箨液を室温〜 1Cで少しずつ如え、 つい で溶媒の沸点に て ¾¾する 2：とによって反応は行 ¾われる · 生成した反応原料 O卑維精叛は餘 ¾した一^式 (I)て表わされ る化合物の单繽精製法に举じて行 われる，
    [0240] 目的化合物を漦付 ¾塩として得るには通常相当する酸と遊齷塩 基とを適当 ¾溶媒中で反応させることによって得られる， また 塩酸塩は遊齷塩基を含有する溶媒中に塩化水素ガスを導入する ことによって得られる · その他公知の酸付加塩の製法が適応で きる *
    [0241] 次に本発明の医薬組成物について脱明する。
    [0242] 0MPI 一 "一
    [0243] 一 K式 (I)O化会物が 降下炸用を有するととは前述 O種 * O 実敏デー から明らかである ·
    [0244] 本 ¾明の化合物は、 そ€>降圧作用 んがみて、 投与目的に対 する各種 O飆菓形態に 合する とができる， 本発明€>軀蘗組成 物を詞製するためには， 性成分として ©塩基ま は藪村： to填の 形態にある有効 ¾置の特定化合物を、 医藥として受容し る担体 と itく ¾和して、 均一 *混合物とすれぱょい。 こ 担体は投与に 対して望まし 製割の形態 :応じて * 範囲 Ο形窻をとるとと ができる， これらの製薬組成物は、 好ましくは経口的、 *鳋ロ的 注射による投与に対して邃する单位服用形態にあるととが望まし 。 たとえば、 経口服用形猪にある親成物の興製に て、 mm 剤、 シロップ剁の ¾き経口液 謂製 の場仓に てはえとえば 水 グ コ ール類、 袖類、 アルコ ー 類 ¾ど、 ある は粉剤、 丸 剤、 カプセ 剤および錠剤の場合にお ては赋彩剤、 mm m 結 合剤、 崩溱蒴 ど、 のょう 、 任 ¾©有用 ¾製案媒体を使用する ととができる * 賦彩剤としてはブドウ糖、 乳糖等、 崩襲剤として はデンプン、 アルギ 酸ナ ト リ ゥム等， 满滑剤としてはステアリ ン酸マグネシウム、 硫酸バラフィン、 ルク等、 結合剤としては ^口ッブ、 エタノール、 ゼラチン等が用 られる · 投与せしめる べき活性成分の：■：は成人/日当 / 一 / w、 特に経口投与に お て f 0 i 0 wである。 一 " 一
    [0245] 〔発明を実施するため O最戾の形態〕
    [0246] ^下 本発明 趣様を示す実施例 示す，
    [0247] 突施俐 z
    [0248] ¥■ - ( 2 -ケ ト - / -ペンズィ ミ rゾリ -ル ） — ビベリ ジン
    [0249] /. f 2 f % ト リェチルァ ミン α 7 f 、 タ e pホルム ； z e の溶 液に、 it ^ -ジメ トキシ - Λ -ブ》モアセ ト フエノン / f を 添加する · J でで 時間攬拌下 反応させる · 反応後の後処理 として溶媒を滅圧下に *去する， 残濠に水を加えて授拌後^過す る。 結晶を水、 エ ノールで洗浄後乾燥する。 ·2.# f の粗結晶 を得る · 次^で目的^も塩酸塩として得る めに、 粗結晶をメ タ ノール J 懸濁し、 のものに乾燥塩化水素な《2 * f メタ ノール 溶液を添加する · 得られた溶液も滅圧下に濃綰する · 残澄 ©結晶を醉酜ェチルと共に浐暹し、 乾燥すると、 * f の塩 酸塩が得られる · とのものをエタノールよ] 再結すると、 · - 〔《2 —才キソ - - ( ·¾ - ジメ トキシフェ-ル ) - / —ェチル〕 - Ψ - ( 2 -ケ ト - / -ベンズィ ミダゾ -ル ） - ビペリ ジン · 塩酸塩 / i が得られる ·
    [0250] 実施例《2
    [0251] ¥■ - ( 2 - ケ ト - / -ペンズィ ミダゾリ -ル ） - ビペリ ジン 3. S S f % ト リエチルァ ミン /· f 、 ジクロルメ タン i irf€>溶 液に、 -メ チレンジ才キシ - α -ブ口モアセ ト フエノン " f を添加する。
    [0252] 溶液を J でで 時間攪拌した後、 溶媒を滅圧下に留去する · 残 渣に水を加えて、 攪拌後 過する · 結晶を水、 エタノールで洗浄
    [0253] OMPI WIP0- - —
    [0254] 後乾燥する · * * f 粗转晶を得 Ε» · 粗 *をメ声ノールから再 結し、 7 f © / - 〔《2 -ォキソ - «2 - ( -メ チレンジォキ シフエュル ) 一 / -ェチル〕 - ¥■ - ( ー ケ ト 一 / —ペンズィ ミ ダゾリ -ル） -ビぺ ジンを得る ·
    [0255] 実施例
    [0256] ■ - ( J - ケ ト - / —ペンズィ ミダゾ -ル ） - ビペリ ジン
    [0257] S. 0 f ト ェチルァミン /. 、 クロ itホルム ί の溶液に α -ブ Βモ - «2 -ァセトナ: 7 トン f t添加する · 得られる溶 液を S でで J時閟投拌する ·
    [0258] 実施例/と两橡 4後 理を行い、 粗結晶 * i f を锊る。 とのも のをエタノールから再結すると の / - 〔 J -ォキソ - «2 一 ( 《2 -ナフチル 〉 一 / ーェチル〕 - ( «2 - ケ ト 一 / 1ン ズィ ミダゾリ -ル 〉 - ビペリ ジ を得る ·
    [0259] 実施例 *
    [0260] ^ - ( J - ケ ト — J -ァセチル - / —ペンズィ ミダゾリ -ル ) ー ビペリ ジン ·塩酸塩 /. S 9 ^ ト リ ェチルァ ミン / · / ,、 クロ 口 ホルム J <7 W溶被に ^ - ジメ トキシ -な " ブ ァセ ト フエノ y A 3 2 f を添加し、 室温で一夜攪拌する。 実施例 /と同様の後 処理を行って、 粗結晶 A 2 7 f を得る。 このものをメ ノールか ら再結するヒ /.0 t O / - 〔 J -才キソ - «2 - ( ^ -ジメ トキ シフエ-ル ) - / ェチル〕 - φ - ( 2 ，ケ ト ，ァセチル， / -べンズィ ミダゾリ -ル ） -ビペリジンが得られる ·
    [0261] 実施俐
    [0262] - ( J -エ ト キシ - / -ペンズイ ミダゾリ -ル ） - ビペリ ジ
    [0263] > _JXMPt - WIP«T" - Sf - ン /· 7 ，、 ト ェチルァ ミン 7 J ^ W、 クロ》ホルム *2 I ^ Ί * -メ チレンジォキシ - な - ブ ァ "k ト フヱノン /7 f を添加する ·
    [0264] 得られる溶液を *c、 時 K搅拌後、 実麁例/と同橡の後処理 を行うと粗 晶 /. ! " f が得られる · とのものをエタノールよ ] 再 結すると / - 〔 ·∑ -ォキソ - «2 - -メ チレンジォキシフエ ル ) - / ーェチル〕 - ¥■ - ( 2 -ェ ト キシ - / -ベンズィ ミダ ゾリ -ル） - ビペリ ジンが /· f得られる ·
    [0265] 原料として用いられる - ( J -エ トキシ - / -ペンズィ ミダ
    [0266] ゾリ -ル ） - ビペ ジンは次の様にして製造 TSれる。
    [0267] / - % - ブチルォキシカルボ-ル - ■ - ( 2 - ケ ト - / -ペン ズィ ミダゾリ ュル） - ビペリ ジン A J" f 、 ト エ トキソユウムフ ル才 Bボレー ト J S 0 »9 メ チレンク ライ ド / 0
    [0268] J でで J 時間携拌する。 との反応液を 0でに^却し、 冷 / N 炭酸ソーダ水箨欲で P H とする · 有機層を水で数回抚浄した 後乾燥する · 溶媒を賓去ナると ΟΉ の結晶が得られる ·
    [0269] ものを n -へキサンから再結すると ·2 t ブチル才 キ^カルポュル - 屮 一 ( - エ ト キン - / -ベンズィ ミダゾリエ ル） -ビペリジンが得られる ·
    [0270] 融 点 ， 0 Ί〜 f 0 ？
    [0271] 赤外 t权スペク トル / < · f " 0、 / S cm-^ 上記と同様にして得られる - "ブチル才キシカルボ-ル - ¥■ - ( 2 -エ ト キシ - I -ベンズィ ミダゾリ -ル ） - ビペリ ジン i / を でに冷却したト リ フルオ ^酸 /· i r f 中に添加す ヽ c;
    [0272] /ίΓο — ¥-0—
    [0273] る · 同 ¾変で /· 時 |W搜拌後、 減圧下にト リフル才-称賺を《去 する ·
    [0274] 残流に水 を加えて溶液とし、 のものにト リエチルァミ ン ^ W<:加える · 遊離し 油状物 tク Pホルムで抽出後ク la ホル *層を水洗， 乾燥する， ク η βホルムを蘩去すると J
    [0275] ^ - ( X -エ トキシ - / -ペンズィ ミダゾリ -ル） -ビペリ ジンが油状物として得られる · とのものはク B Btホルム、 メ ノ ール、 齚酸、 水、 / 0 ： / 0 I / I / Ό {容： 1比 · ^下同様）の 下層を展開溶媒として用いたクロマ トグラフィーで Ri J / に ワンスボグ トを える · 赤外 ¾収スぺク トル
    [0276] 次の反応にはとのまま甩 てさしつかえ いが、 2：のものと 等モルの塩化水素を加えて酢 1¾ェチル中塩酸塩とする · 塩酸塩の 融点は J 〜 7 で（分解）である ·
    [0277] 元素分析傢 として
    [0278] 計算値 C =J* 7 E = 7 / J- = / ¾ f /
    [0279] 実 ½镇 C= 9.？ 2 ϋ^7.0 Ϋ Ν = / # よ 実施例
    [0280] 実錄麴《2と同様にして得られる / - 〔 ·2 -ォキソ ^"
    [0281] -メ チレンジ才キシフエ-ル ) - / -ェチル〕 ， - ( «2 ケ ト - -ペンズィ ミダゾリ -ル ） ，ビペリジンをメ タノール中実施 例 Ζと同様 してその塩酸塩を得る ·
    [0282] 該塩酸塩《2 J 9を乾燥' ク cロメタン J 0 Wに懸濁する · 懸探液 を でに冷却し、 ボロント リブロ マイ ド J f ¾：添加する · 懸濁 液を室温下一夜攬拌する。 その後萨通し、 得られる粉末をク β η
    [0283] . ら ニ Λ f 一 ΟΜΡΙ 、 - WIFO ホルムで洗浄する · 一 ^/ —
    [0284] の粉末 t氷水にあける · よく攪拌しt後^ ϋする， の粉末を 水、 エ ノールで洗浄する · 乾燥す; &と J. 粗結具を耨る · とのものをェ ノールから再結すると ^ f の / - 〔 J -ォキソ - Λ - ( ジヒ ド》キシフエ-ル 〉 - / -ェチル〕 - 一
    [0285] ( 2 -ケ ト - / -ペンズィ ミ ゾリ -ル ） -ビペリ ジン奥化水素 酸塩が得られる ·
    [0286] 実施例 7
    [0287] 実施例 と同様 して得られる / - 〔 -才キソ
    [0288] -メチレンジ才キシフエエル ) - / -ェチル〕 - ¥■ - ( 2 -ケ ト 一 / -ペンズィ ミダゾリ -ル ) - ビペリ ジン J.O f をメ タノール
    [0289] •2 ^ に懸濁させる ·.このものに室猩下ソジゥムボロハイ ドラ ィ ド Α f を少しずつ J ί>分間にわ って添加する， 添加後 0 ^て《2時閩搜拌する， 反応液を Wまで饅縮する · 篌縮液に水 3 を加えて携拌後遊維し 鎗晶を ^暹、 乾燥する · 粗結晶を メ タノ一ルから再結し、 /. f f O / - 〔 J - ヒ ドロキシ - - ( ·¾ -メ チレンジォキシフエ-ル ） - / -ェチル〕 - ^ - ( 2 -ケト - / ""ベンズィ ミダゾリ -ル ） 一ピぺリ ^ンを得る。
    [0290] 実施例
    [0291] 突施^! /と同様にして得られる / - 〔 《2 -ォキソ ， 《2 - ( 4 ージメ ト キシフエ-ル ) 一/ -ェチル〕 - - ケ ト /一 ベンズィ ミ ダゾリ -ル ） - ビぺリ ジンの粗結晶 /. S 9 ^ 2 0 0 wi の乾燥テトラヒ ドロフランに溶解する · 溶液を Cに冷却し、 リ チウム了ルミ ニゥムハイ ドライ ド tf. f を少しずつ添加する · 添 加後室饈まで徐*に加温し、 室籙で/時間'摱拌する， — ^2— 反応鲛を氷水の中にあける · ¾合物にク》 »ホルム 加えてよく 攪拌し 後、 ^通し、 将られた残流を ¾らにタ》 »ホルムで法浄 する · 液と洗净液を合せ J層 分液し、 ク C »ホルム層 水洗 する · ク》» ホル 屠を乾燥、 錄艨すると、 ュ fが待ら れる。
    [0292] 結晶もメタノールに加え塩化水素ガスを吹きこんで塩酸煤 * 変えた後、 メ ノールお "~ ^酸ェチルの混合溶媒から再結すると、
    [0293] /. S 9 <D f - 〔 J - ヒ ド laキ'ン - J - ( ^ -ジメ トキシフエ- ル ) - / -ェチル〕 - ( Λ -ケト - / -ベンズィ ミダゾリ - ル〉 - ビペリジン塩酸塩が裨られる · 実施例^
    [0294] / - «2 - ヒ ド》キ'ン - ( 4 * —ジぺンジルォキ'ンフエ- ル） - / -ェチル〕 - Ψ - ( 2 -ケト ― メ -ベンズィ ミ *ゾ 二 ル） - ビぺリ ジン爐酸塩《2. / f をメ タノール ^ に溶解す る · パラジウム炭素（ · 0 、 f を添加し、 とのものを常圧 下水素気流中激しく捩量する ·
    [0295] 水素の »驭がやんだ後、 »媒を萨逢して除き、 母液を饑綰する · 藓渣のシ ッブ状物に齚酸ェチルを加えてよく搜拌する， 粉末状 に ¾つた生成物を^遏し、 ^酸ヱチルでよく洗浄し乾燥する · / - 〔 — ヒ ド キシ - «2 - ( - ジヒ ド prキシフエ ル〉 一 /
    [0296] -工チル〕 - ( «2 - ケ ト - / -ベンズィ ミダゾリ -ル） - ビ ベリジン塩酸塩が " f 、 無定形粉末として得られる · とのも のは、 ク ホルム、 メ ノール、 醉酸、 水 = / ； / ： / ： / ^下層を用いた薄腼ク マトダラフィ一で R i O. / にワンス
    [0297] — -一-
    [0298] . " ι = '- ' ο:.: ΐ 一 ^ J一
    [0299] ボッ トを与える ·
    [0300] 当反応の赢料として用いられる / - 〔《2 -ヒ ド》キヅ - - (
    [0301] 3, ¥■ - ジペンジル才キシフエ-ル ) - / -ェチル Ί - ¥■ - ( 2 - ケ ト - / -ベンズィ ミダゾリ ル） - ビペリ ジン埴戮瘼は次の様 にして製造 ¾れる，
    [0302] ^ - ( «2 — ケ ト ペンズイ ミ ダゾリ -ル） - ビペリ ジン
    [0303] 9、 ト リェチルァ ミン / · J f 、 ジクロルメ タン J" Wの溶液 に、 Ji ^ - ジぺンジルォキシ - な - ブ モアセ ト フエノン Ji tf f を添加する · との溶液を J で一夜撹拌、 実施例/と同禄: &後 処理搡作を行クと、 粗結晶よ 7 f が得られる， このものをエタノ ール、 ^酸ェチル（ 2 J、 容量比） 混合溶媒から再結品する と、 よ 9 - 〔 《2 -ォキソ - 《2 - ( ^ - ジベンジル才キシ フエ-ル ) - / -ェチル〕 ¥■ - { Λ - ケ ト - / -ベンズィ ミ *ゾ リュル） - ビペ ジンを得る ·
    [0304] m 点 / / 〜/ <2 で
    [0305] 赤外吸収スペク トル / " 0、 / 700 <*- 元素分析 Cj JJNJO として
    [0306] 計算値 C = 7 ¾ S 6 H = 0 7 Ν = 7 ^ 7
    [0307] 実測値 C = 7 « J j H = * / N = 7. ^
    [0308] 得られた化食^の f tメタノール 2 0 P Wに懸棟させ、 次
    [0309] で室温下ソジゥム Ϊ Βハイ ドライ ド J f を/時間かかって添加す る。 添加後/時間室温で'攙拌し 溶液を篌籲する。 残渣に水を加 え、 遊離する油状敉を 酸ェチルで抽出する。
    [0310] 有機溶媒層を水洗、 乾燥後、 溶媒を窗去する ·
    [0311] 、：一 ひ、 一 0;,:H Vv IPO ί、' 一 一
    [0312] 残滚を乾燥し 豫ェチ 溶かし、 溶液 乾燥埴化水素ガスを 吹き tんで煤蒙煤 Kする · 》Aを浐港し乾搡する · fの粗埴 蕨塩が得られる · tれをエ ノールから再結し ， / Ψ / '
    [0313] C Λ - ヒ ド&キ - ( -ジベンジルオキ^フエュル ) - / -ェチル〕 - - ( «2 —ケト 一 ' - ペンズィ ミ ダゾ -ル ） - ビペ ジン塩酸埴を得る ·
    [0314] m 点 , 卜 i ψ o
    [0315] 赤外吸収スペク トル / ？ 《ー'
    [0316] 元素'分析 C^H^C Ν Ο* として
    [0317] 計算値 C - 7 H = / N = 7 / 7 実測値 C ^ Ϋ. 7 7 Η - Ν = 7. ,2 ^
    [0318] 実施例 Ζ 0
    [0319] 実施例 Jと同様にして得られる / - 〔 -ォキソ - ナフチル ) 一 / - チル〕 - ¥■ 一 ( 2 -ケ ト - / 一ペンズィ ミダ ゾリ -ル） -ビペリ ジン /. fをメタノール P Wに懸¾させる · ソジクムポロハイ ドライ ド P. f を少しずつ盍籙下に加える · 添加後、 /· 時間室温下 a拌を続け 後、 水 ^ を反応液中 に加える · 沈澱物を萨遏し、 乾燥する，
    [0320] ェクノールから再結して / 一 〔 ·2 - ヒ ド》キシ - ( J -ナフ チル） - / -ェチル〕 - - ケ ト - / - ベンズィ ミダゾリ
    [0321] -ル ） -ピペリジン / ί 3 f を得る。
    [0322] 実施例 / /
    [0323] 実施例 と同様にして得られる / - 〔 -ォキソ -
    [0324] -メ チレンジ才キシフエニル ) - / -ェチル〕 一 Ψ - ( 2 - エ ト
    [0325] ΟΜΡ
    [0326] wi — H —
    [0327] キン ペンズイ ミダゾリ -ル） - ビペリ ジン / # 7 f メ タ ノール 2 ^ W愚濁液を《？〜 に冷却する · ¾舍物に J W90 ソジゥムボ πハイ ドライ ドを J 分闞で加える · 添加後《2時間
    [0328] 〜 でて捷拌を続けた後、 «圧下にメタノールを臂去する · 残 潦 水、 齚酸ェチルを加え、 有櫬溶媒層を分離し、 水洗、 燥し 獲 Sする · 残流 ©結晶をエタノールから再結すると / - 〔 J - ヒ ドロキシ - «2 - ( i ¥■ - メ チレンジ才キシフエエル ) - / -ェチ ル〕 - Ψ - ( 2 -エトキ - / -ペンズィ ミダゾリ -ル ) - ビべ
    [0329] Vジンが ·. I f得られる ·
    [0330] 実施例/ ^
    [0331] / - 〔 J - ( -メチレンジ才キシフエュル 〉 - > -ェチル〕 - 3 ""エ ト キシカルポ-ル - - ビペリ ドン f % 0 - フエ- レンジァミン ュ 、 キシレン /の溶液を / J でに加熟し、 生成す ¾水もディーンスタ一タの装置を用 て除去する . 時間 後加熱 it拌を止め、 キシレンを留去する · 残渣にエーテル J 0 を加え挽拌すると結晶が遊離してくる， 結晶を 逼し、 乾燥する と / · f ©粗結晶が得られる · とのものをエ ノールから再結す ると /.0 / 一 〔 ( i -メ チレンジォキシフエ-ル ） - / ーェチル〕 - ¥■ - ( 2 -ケト / ベンズィ ミダゾリ -ル ) 一 /, -テト ラヒ ド ctピリジンが得られる。
    [0332] 出発物質と して用いられる / - 〔 J - ( 4 メチレンジォキ シフエニル ) ― / -ェチル〕 - j -エ トキシカルボ-ル - ^ - ビ ペリ ^ンは次の様にして製造される。
    [0333] i f- -メ チレンジ才キシフエ-ルェチルァ ミン / S f 、 ェチ
    [0334] Ci PI » 一 "一
    [0335] ルァクリレート * d f の混合物 <：油浴上て *時間還流する · 飱却後滅圧下 K:錄鏑を行って逷剰のェチルァク レートを賓去す ると / I f の Ν, Ν - ビス - -エ ト キ^カルボュルェチル） - ≠ -メチレンジ才キシフエ-ルェチルァ ミ ンを得る ·
    [0336] ソジクムハイ ドライ ド /· f f 〔 ^ ( )オイルサスベンジ sン 〕を乾燥し キ^レン J に懸瀕する， とのものに、 上 の反応で得られた生成物/ J f をキシレン《2 に溶解した溶液 を少しつ'っ漓下する · ^ 〜 TCに加温して反応を開始させる · ほぼ反応が終了し 後、 ' Λ でま-で加熱して反応を完結させる · 冷却後水を加えて、 有機溶媒屠を分液する， 乾燥後、 溶媒を貿去 すると、 7. J f の粗生成物が油状物として得られる · これを齚酸 ェチルに涛解し、 溶液当モルの'乾燥 EC^ガスを添加して塩酸塩 変える， とのものをエ ノールから再結晶すると、 / f の / - C Λ - ( 4f- -メ チレンジ才キ^フェエル ) - / -ェチル 〕 - 3 -ェ トキ *ンカルポ-ル - - ビペリ ドン ·塩酸塩を得る ·
    [0337] 点 t Ί i〜
    [0338] 赤外 R驭スペク トル / 7 < 、 / S 0 m"
    [0339] 元素分析 C/7¾ C NO として
    [0340] 針算値 C = J" 7. «J H = . J J N = A ^ ^
    [0341] 実測値 C = J" 7 <i f E - έ.3 S N = A ^
    [0342] 実施例 / ^
    [0343] 実施例 / Λと同様にして得られる / - 〔 ·2 - ( -メチレン ジ才キシフエ-ル ) - / -ェチル〕 ' ^， ( 2 - ケ ト - / -ペン ズィ ミ ダゾリ ュル ） ·- t, ί -テ ト ラヒ ドロ ビリ ジン /. f 、 — 7 —
    [0344] ^藪 / 7 f ノー / 0 0 mt、 バラジウム炭素 Λ f€>U 僉物もオートタレーブ中水素圧/ e〜 叛圧、 * tで振重する， 時闞後振量を止め、 触媒 ^遏する · 《液を缀鵜し残濠を水 溶解する · / 1ί -力 ½イソーダで P Hを / A 7 あわせる · 遊 離した結晶を^ ϋし、 水抚乾燥する，
    [0345] 粗結晶をメ ノール中で塩酸塩に変換して粗塩酸塩/ 0 f が得ら れる。 これをメタノール中から再結して 0. 9 f <D f - - {^ -メ チレンジ才キシフエュル ) - / -ェチル〕 - ≠ - ( 2 - ケ ト - / -ベンズィ ミダゾリ -ル） -ビペ 'クン塩酸塩が得られる · 実施例/ ^
    [0346] 実施例 f と同様にして得られる / - 〔 - ヒ ド^キシ - - ( Jl - ジメ トキシフエ-ル ) -ェチル〕 - - f J - ケ ト - / -ベンズィ ミ ダゾリュル ） - ビペリ ジン /· 9 f をト リ プル オル齚酸に溶解する · との溶液にト リエチル リ ルハイ ドライ ド Z- ^ f を添加し、 *時間漱しく攪拌する。 滅圧下にト リ 7ルォ β酴酸、 ト リヱチルシ ルハイ ドライ ドを膏去する · 残法を醉酸 ェチル / < « に溶解し、 との溶液に榛硫酸を白沈が生成し *く ¾ るまで加える · 生成沈殿物を ^過する · 沈殿物を乾燥後水 / ^ に溶解し、 ΡΗを J H - カセイソーダ溶液で/ に調整する。 タ c口ホルムで铀出する β 抽出タ π Βホルム屠を水洗、 乾燥する。 クロ βホルムを留去すると /· J / f の粗製物が得られる。 とのも のを酡酸ェチルから再結晶すると / - 〔 2 - ( 4 - ジメ トキシ フエ-ル ) - / -ェチル〕 - - ( «2 - ケ ト - / —ベンズィ ミダ ゾリ -ル） - ビぺリジンが f得られる。 — -t —
    [0347] 実施例ゾ
    [0348] 実施例/ と同様にして得られる / - 〔 J メチレン ジオキ^フェュル ) - / -ェチル〕 - - ( - ケ ト - / —ペン ズィ ミダゾリュル〉 - ビべ ジン塩藪爐 / f をタ ホルム
    [0349] に懸濁する · 室¾下にポ cン ト リブ》マイ ド J. Fも添加し、 と の反応液を J日閟室温下に攪拌する · 反応液を ^適し、 生成沈殿 物をク口 ホルムでよく洗浄する · 沈殷物を氷中に投入し、 よく 攙拌し 後萨逼する · 析出物を水、 エタノールで洗浄後、 結 ¾を 乾燥するとな f の粗結晶を得る · -とのものをエ ノールから再 結晶して、 / - C -2 - ( - ジヒ ド キ'ンフエ-ル ） - メ ーェ チル - - ( 2 -ケ ト - / -ペンズィ ミダゾリエル ) -ピベリ ジン兵化水素藪塩 . f f を得る ·
    [0350] 実施僴 /
    [0351] - ( Λ -ケ ト 一 / -ペンズィ ミダゾリ -ル） - ビペリ ジン《2 f 、 ト リェチル了ミン ^ f をクロ ホルム 2 C W 溶かした 溶液にゾ 一 ( - ジメ ト キ'ンフェ -ル ） - -ブ モブ バノ ン J. 3 f を添加する。 溶液を油浴上 時間遺流させる · 実施例 /と同様の後処理をほどとし粗生成物 J f を得る · もの をエ ノールから再結して《2.7 f © / - 〔 -才キソ - -ジメ ト キシフエ-ル） ブ ビル〕 - ( «2 - ケ ト 一 / -ペンズィ ミダゾリ -ル ） - ビペリジンを得る ·
    [0352] 実施例/ 7
    [0353] ¥■ - ( 2 - ケ ト - / -ベンズィ ミダゾリエル ） - ビペ リ ジン
    [0354] ^ Λ f % ト リェチルァ ミ ン f 、 ク》 »=ホルム J" / - ( J, ^ __c: ri 一 一
    [0355] -メ チレンジオキ^フエ ル ) - *ブ》モブ 13パノン Jt O f を 実施例/ と同一条件下 > 反応 せると粗結 & 7· ύ yが得られる， メ ノールから再結晶してよ 7 ,の / - 〔 J -ォキソ - J .( 4t -メ チレンジォキシフ Λ·»ル ) - Λ -ブ ρ ビル〕 - - ( -ケ ト - / -ペンズィ ミ ゾリ -ル） -ビぺリ ジンを得る。
    [0356] 実施例/ r
    [0357] 実施例/ 7と同様にして得られる / - 〔 3 -ォキソ - - (
    [0358] -メ チレンジ才キシフエ-ル ) - - ブ B ビル〕 一 一 ( Λ - ケ ト - I -ペンズィ ダゾリ -ル ) - ビペリ ジン / ^ f をメタノー f 0 に懸棟し、 乾燥埴化水素ガス 0. / 3 f をメ ノール J i^ に溶解した溶液を加える · 溶液を室温で 分閬挽拌した後溶媒を 滅圧下に «去する。 残滚にエーテル / Wを加えて搜拌し、 萨遏 する ·
    [0359] .32 9 O f - 〔 S -ォキソ - J - ( 3, ¥■ メチレンジ才キシフ ェュル ) - -ブ B ビル〕 - - ( 2 -ケ ト / ，ベンズィ ミダ ゾリ -ル ） -ピペリジン塩酸塩が粉末として得られ £> · との の を / の乾燥ベンゼン 懸濁し、 よ J" f のボ ン ト リ ブ c マイ ドを加える， 室温で J *時間攙拌後^遏する · 結晶に水を加えよ く攙拌した後、 ^遇する，
    [0360] 結晶を乾燥すると粗生成物 9 I1が得られる · tのものを水中か ら再結晶すると 7 f の / - 〔 J -ォキソ ( -ジヒ ド 口キシフヱ ル ) - »2 -ブ》ビル〕 一 ^ 一 ( 2 - ケ ト - / ベン ズィ ミグゾリ -ル ） -ビペリジン具化水素酸塩が得られる · この ものは n -ブ ノール ： ^酸：水 = ^ ： / ： /を展開溶媒 した
    [0361] OMFI 一 SO —
    [0362] シ カゲルタ マ トダラフィ一て A にワンヌボグ トを える · ^¾ ¾ 9
    [0363] 実 *例/ 7と罔様 ICして褥られ 4 - 〔 -ォキソ - - ( ーメチレンジオキ^ 7ェュル ) - J -ブ Siビル〕 - ¥■ - ( «2 ー ケ ト - / -ペンズィ ミダゾリ -ル ） -ビペ リ ジン ·2·«Τ ^をメ ノー ル J" Wに懸锞させる · tのものに室温下な 2 f のソジクムボ ハイ ドライ ドを J 分閫にわたつて添加する · 添加後 κ 加温する · J時間後反応液に水/ ^ も添如し^逼する · 残潦 を水、 メ ノールで ¾浄し乾搡すると粗結晶 .0 f を得る。 tの ものをメ タノールから再結晶すると、 /· f / - 〔 J - ヒ ド キシ - ( ≠ -メチレンジ キシフエュル） -ブ β ビル〕 - ■ - ( J -ケ ト - / -ペンズィ ミ *ゾリエル ） - ビペリ ジンが 褥られる，
    [0364] 実施例《2 0
    [0365] / - 〔 J - ド キ^ - J - ( ¥■ -ジベンヅル才キシフエ - ル ) ， 2 -ブ πビル -ケ ト ベンズイ ミダゾ
    [0366] ル ） -ピペ ジン /· 7 *のメ タノール / S < 1 ^溶液 |C塩化水 素ノ 2 のメ ノー / 溶液を加え、 さらにパラジウム炭素 Λ J f を加える， 室 ¾下 水素気流下激しく攪拌する · 一夜搜拌 後触媒を萨遏し、 母液を滅圧下 «縮する， 得られた油状物に n
    [0367] -ブタノールを少量加えて結晶化させた後、 俨遏乾燥して、 粗結 晶 f を得る · とれを n -ブ ノールよ 再結晶して融点
    [0368] / 7〜 / " での / - 〔 《 - ヒ ドロキシ - -ジヒ ド ロキシフエ-ル ) - ブロビル〕 - ≠ - ( Λ -ケ ト - / ；ン 一 V —
    [0369] ズィ ミダゾリ ル） - ビぺリ ジン埴 K煤が A f耨られる。
    [0370] 原料として用いられる / - ヒ ド》キ^ - ジ ベンジルォキシフエエル ) - 2 - ブ e ビル〕 - - ( -ケ ト 一
    [0371] / -ペンズィ ダゾリ -ル） -ビペ ジンは次の様にして製造 ¾ れる ·
    [0372] ¥■ - ( 2 -ケ ト 一 / -ベンズィ ミダゾリ -ル） 一ビぺ ジン
    [0373] /. S 2 f ^ ト ェチルァミ ン A f f 、 タ β βホルム ·？ «^、 /一 ( 3t ¥■ - ジペン' ルォキシフエ-ル ) - -ブ &モブ》パノン
    [0374] f を用い実旌俐 / iと同一条件下 反応 せる · 得られる粗 生成物^ f をエーテル中から再鎗^して / - 〔 ·？ -才キソ - J 一 ( ^ -ジぺンジル才キシフエュル ) - Λ -ブ la ビル〕 - ¥■ - ( «2 - ケ ト - / —ベンズィ ミダゾリ -ル ） - ビペ ジン を 得る，
    [0375] 融 点 7〜f i で
    [0376] 赤外阪权スペク トル Ο Ο〜ί i f O 一'
    [0377] 元素分析 として
    [0378] 針算値 C = 7 J L i i Ν = 7· 4
    [0379] 実測値 C = 7 J. f 2 π = ί. / 1 Ν = 7 J
    [0380] 上 ¾と同様にして得られる / - 〔 -ォキソ - J - ( Jl ^ -ジ ペンジルォキシフエ-ル ) ブ ビル〕 - ¥■ - ( - ケ ト 一
    [0381] / -ペンズィ ミダゾリ -ル ) - ビベリ ジン f をメ タノール
    [0382] ュ 0 、 エタノール J < Wの混合溶媒 懸濁させ、 実施例/ ？と 同様にソジゥムボ》ハイ ドライ ド /· f ife反応させると、 H f の粗結晶が得られる · とのものをエ^ノールから再結晶すると、
    [0383] OMPI
    [0384] WiPひ / 一"一
    [0385] / - 〔 J - ヒ ド》キ *ン - -ジペンヅル才キ'ンプェ ル )
    [0386] - 2 -ブ et ビル〕 - * - ( J -ケト - / -ペンズィ iダゾ ル )
    [0387] -ビペリジンが f得られる ·
    [0388] 融 点 / 〜 / ！: で
    [0389] 赤外吸织スペク トル 1 70 0 «- 元素分析 Η として
    [0390] 針算値 C = 7 ょ 7 H - N = 7. ^
    [0391] 実測值 C = 7 4ζ 4ί 7 Η = i. J" ^ N = 7 *2
    [0392] 実施例 J
    [0393] / - 〔 3 -ォキソ - ( i -ベンジル才キシフエ-ル ) - 2 -ブ ピル〕 - ^ - ( 2 -ケト - / -ベンズィ ミダゾ ュル） - ビペリ -クン β 7 をメ ノール ！ ^に溶解し、 のものに A / 塩化水素メ ノ一ル溶被（メ ノール / ）を添加する · さらにパラ' ウム炭素 A <2 f 如えた溶液をォートクレーブ中 1 入れ水素圧/ 気圧で室猩下に振重して還元する。 時間後反 応液を泸通し、 母液を滅圧下に湊綰する · 残濠 醉酸ェチルを加 えて萨通する · 乾燥すると f の粉末として / - 〔 - ヒ ド ロキシ - ( 3 - ヒ ドロキシフエ-ル ) - ·2 —ブ》ビル〕 - ー
    [0394] ( 2 -ケ ト - / -ペンズィ ミダゾリ ュル） ビペリ ジン埴黧塩が 得られる ·
    [0395] 出発物質として用いられる / - 〔 3 -ォキソ - ， （ 3 -ぺン ジル才キシフエニル ) - 2 -ブロ ビル〕 - ■ - ( ュ - ケ ト - / - ベンズィ ミダゾリ -ル） -ビペリジンは次の様にして製造される。
    [0396] V- - ( 2 -ケ ト 一 / -ベンズィ ミダゾ -ル〉 - ビベリ ジン
    [0397] . こ-つ 一 一
    [0398] L tゝ ^ェチルァ ミ ュ《2 f O^ n »ホルム i 溶^に / - ( 3 - ；ンジル才キシフエ ル ) - 2 -ブ ■*ーブ パノン f を添加する · 溶液を铀浴上 時間 S流させる， 爽施俐/と同様 の滎処理をほど 2：し、 粗生成物 ,を得る · と€>も ©を酢藪ェ チルから再結品して《2. 9 - 〔 J -才キソ - 一 ( J -ペン ジル才キシフェュル ) - 2 - ブ ビル〕 - - ( 2 -ケ ト - /一 ベンズィ ミダゾリ -ル） - ビペリ ジンを得る ·
    [0399] 融 点 f i t〜 0
    [0400] 赤外阪驭スペク トル / 7 0 S , / A 9 t rf
    [0401] 元素分析 C H^NJOJ として
    [0402] 針箅値 C = 7 A f «2 H =.^ * «2 N = « J ί
    [0403] 実糊值 C - 7 JL I" (7 H == H - f. / 3 実 ½例《2 2
    [0404] 実施例/ ^と同様にして得られる / - 〔 -ォキソ - 4 -(4 ージメ トキ、ンフエ ル ) - «2 -ブ ビル〕 - - ( «2 -ケト ー / -ペンズィ ミダゾリエル） - ビペリ ジン /, f をメ タ ノール W中に懸濁させ、 実埯例/ ，と同様にソジゥムボ》ハイ ドライ ド -2 J Wと反応させると 粗結晶 /. S f を得る · メ タノールよ ] 再拮晶して / - J f O / - 〔 - ヒ ド キシ - - ( ^ ^ - ジメ ト キ，ン： 7ェ ル ) - 2 -ブ ビル〕 - ¥■ 一 ( J - ケ ト - / -ベンズ ィ ミグゾ ニル） - ビペリジンを得る ·
    [0405] 実施例《2 J
    [0406] 実施例 7と同様にして得られる / - 〔 J - ヒ ド πキシ - - メ チレンジ才キシフエ ル 〉 - / -ェチル - - ( 2 — S≠ —
    [0407] - ト - / -ペンズィ ミダゾリ ル） - ビベ ジン / f をジメチ ルホルムアミ ド 7 に溶解し、 とのものに無水 ^¾·2 7ク Wを でで添加す 添加後一夜萤饞て授拌し 後、 弒圧下にジメチル ホルム了 ドを留去する · 残渣をク口 itホルム J Wに溶解す; &· 溶液にト リ エチルァ ミ ン / Wを添加し授拌し 後水を加えてよく ふ！）まぜク & » ホルゥ層を分被する ·
    [0408] さらにク ti etホルム層を数回 / 0 の永で洗铮後乾燥する · ク》 nホルムを 去すると、 /· 0 f の粗生成 を得る。 と ものをク 口 ttホルムを展開溶媒としたシリ カゲルクロマトグラフィーで精 製すると 0. f の / 一 «2 -了セ ト キシ - ( -メ チレン ジ才キシフエ-ル ) - / ーェチル〕 一 ■一 ( 2 ーケ ト 一 / 一ペン ズィ ミダゾリ -ル ） -ピペリジンが油状物として得られる。
    [0409] 突施例《2 f- -ケト ペンズイ ミダゾリ -ル ） ビペリ ジン
    [0410] J J[ f 、 ト リェチルァ ミ ン / f 、 クロ B ホルム の溶液に、 フエナシルプロマイ ド ■： f を添加し、，実施例/と同条件下に反 応させ、 後処理を行って、 粗生成物 i f を得る · とのものをェ タノール、 醉酸ヱチル（ 《2 ： 、 容 i比）の混合溶液から再結晶 すると、 . 《2 f の / - 〔 《2 -才キソ ·2 - 7ェ-ル， / -ェチ ル 〕 一 ^ - ( «2 -ケ ト - / -ベンズィ ミダゾリ -ル ） -ビペ リジ ンを得る。
    [0411] 実施例《2
    [0412] 実施例《2 で得られた生成物/, をメ タノール J に溶 解し、 ソジゥムボロハイ ド^イ ド / / f を実施例 7と同一条件下
    [0413] p WII- 一 " 一
    [0414] に反応 ¾せ租生物 /· J f を得る · tれをエ ノール ら再結晶 して、 / - 〔 ·Ζ - ヒ ド ttキ'ン - ·2 - フエ-ルー / -ェチル〕 - * 一 ( «2 -ケ ト - / -ベンズィ ミグゾリ -ル） - ビぺ 'クン /. J f を得る ·
    [0415] 実 例
    [0416] - J -ェチル - / - ベンズィ ミダゾリ -ル ） -ビぺリ ジン. 塩酸塩/. / 、 ト ェチルァ ミン . f 、 4 ^ -メチレンジ才キ シ - な - ブロ ァセ ト フエノン f < W、 ジク Bルメ タン《2 《/ の溶液を実施例 と同条件下に反応させ、 後処理を行うと、 粗結 晶 /. f が得られる · とのものをエ ノール中から再結晶する と、 ゾ - 〔 J -ォキソ - -メチレンジォキヅフエ-ル）
    [0417] - / -ェチルー ¥■ - ( J -ェチルー — ケ ト - / ^ンズィ ミダ ゾリ -ル ） -ビペリ ジンが /. ·2 f得られる。
    [0418] 実旎俐《2 7
    [0419] 実施例 で得られた生成物 /· «2 f をメ タノール ) ^に箨 解する · ソジゥムポ口ハイ ドライ ド Wを J 分 わたつて 室温下に加えた後、 同温度下に /時間撹拌する。 実施例/ /と同 様の後処理を行 *つて粗生成物を得る， とれをエタノールから再 結晶すると、 / - 〔 《2 - ヒ ド キシ - - ( ^ -メ チレンジォ キシプェ -ル ) 一 ゾ ーェチル Ί - ¥- 一 ( 3 -ェチルー 《2 — ケ ト 一 / -べンズィ ミ ゾリ -ル） -ビペリジンな fが得られる ·
    [0420] 実施例 ·2 ^
    [0421] - ( «2 - ケ ト - / -ベンズィ ミダゾリ -ル ） ビペリ ジン f 、 ト リェチルァミン 7 、 クロ eホルム / 《 ©溶液に、
    [0422] "BURSAL
    [0423] 、 o 一 " 一
    [0424] 44 - ト リメ トキ な -ブ βモアセ ト フエノン《2 f を添加 する， っ^で爽¾例/と同様に Λ理してに" f の粗結 得る · こ Οものを酢酸ェチルから再結して の / - 〔 《2 -才キノ - - ( ·* - ト メ. トキシプェニル） - / -ェチル〕 - 一
    [0425] ( -ケト - / -ペンズィ ミダゾリ -ル ） -ビペ ジンを得る， 実旌 !M 9
    [0426] 突施剝 /と同様にして得られる / - 〔 2 -ォキソ - «2 - ( ¼ S - ト リメ トキシフエ-ル ） - / -ェチル〕 - Ψ - ( — ケ ト - / -ペンズィ ミダゾリ -ル ） - ビペリ ジンの粗結 e f を
    [0427] / のメ タノールに溶解する · 溶液 室温下ソジゥムホ ハ ィ ドライ ド を /時間かかって添加する · 添加後/時間室 箧で携拌後溶液を H縮する， 残渣に水を加え、 遊離す 油状物を 醉酸ェ ルで抽出する · 有機層を水洗、 乾燥後、 溱媒を蘩去し、 粗結 ¾ : «2 f を得る，
    [0428] のものをエ^ノールよ ] 再結晶して f の / - 〔 《2 -ヒ ド P キシ - ( 3, ¾ ^ - ト リメ トキシフエ ル ) - / -ェチル〕 - 4ί - ( Λ -ケ ト 一 / -ベンズィ ミダゾリ -ル） - ビペリ ジンを得る · 実施例^ Ρ
    [0429] V- - ( ·2 - ケ ト - / -ペンズィ ミ ダゾリ -ル ） - ビペリ ジン
    [0430] 3 ¥■ 9 ト リェチルァ ミ ン ， / をク ta ptホルム Wに溶か した溶液 / - ( ¼ ^一 ト メ トキシフエ-ル ） - 2 -ブ Ϊ2モ ブロバノン ん 0 4 f を添加する · 溶液を油浴上 f 時間爱流させる · 実施例/と同様の後処理をほどこし粗生成物 2 i f を得る · との ものをエ ノールから再結して の / 〔 -ォキソ ， J -
    [0431] WIPO - J-7 _
    [0432] - ト リメ トキ^プエ-ル） - «2 -プ》 ビル〕 - ー （ - ケ ト - / -ペンズィ ゾリ ル 〉 - ビぺリ ジンを将る ·
    [0433] 実施例
    [0434] 実施例 J ^と同様にして得られる / - 〔 -ォキソ - J - ( Jt
    [0435] « - ト リメ ト キヅフエ二ル - ブ σ ビル〕 - - ( J ーケ
    [0436] ト - / -ベンズィ ミダゾリ -ル ） - ビペリ ジン 7 f をメ タノー
    [0437] ル 7 中に懸濁させ、 実施例/ 9と同様にソジゥムボ口ハイ ド
    [0438] ライ ド » wと反応 ¾せると粗結晶 r f を得る · のものを
    [0439] ェタノールょ 再結晶して《2·*" · ΫΟ / - 〔 - ヒ ド Bキ，ン - J
    [0440] - （ 3, ^ - ト リメ トキシフエ-ル ） - «2 -ブ ビル〕 - ^ - ( 2 -ケ ト - f -ベンズィ ミダゾリ -ル ） - ビぺリ ジンを得る ·
    [0441] 実施例 J J
    [0442] I 一 〔 - t ド キシ - J - ( I, -ジメ トキシフ ル 〉 - •2 -ブ ビル〕 - V- - ( -ケ ト - / -ペンズィ ミダゾ ^ -ル）
    [0443] ー ビペリ ジンュ 9 % -ジメ チルア ミ ダビリ ジン f, Λ f ©ジメ
    [0444] チルホルムァ ミ ド / Wの溶液に無水^酸 i. 0 ϋ tを添加し、 室
    [0445] 温下に / 時間攪拌する · ジメ チルホルムアミ ドを滅圧下に賓去
    [0446] し、 残笙を齚酸ェチル J に溶解する。 溶液にト リェチルァミ
    [0447] ン f、 f ，を加えた後、 溶液を Λ 0 の水で 回洗浄する · 乾燥後
    [0448] 溶媒を 去し、 残滚を酢酸ェチルから再結晶すると / - 〔 J -ァ
    [0449] セ ト ォキシ - J ( J. ^ ジメ ト キシフヱ-ル ) - 2 -ブ σ ビル〕
    [0450] - 屮 - ( 3 -ァセチル - «2 - ケ ト / —ベンズィ ミ ダゾリ ル )
    [0451] - ビぺリ ジンが / f得られる，
    [0452] OMPI
    [0453] .A,-, wiper ,^ > 一 iT一 ノ 一 〔 J - ヒ ド》ォキ、ン - ·! - - ジメ トキ フエ-ル ）
    [0454] - 2 -ブ β ビル〕 一 Ψ - ( 2 - ケ ト - / —ベンズィ ミ *ゾリュル） -ビペリ ジン 0 ¾ ^ - ' メチルアミノビ $ ジン 47.4 f のジメ チルホルムアミ ド / 0 « の溶液を室温下に/ J時閱授拌する。
    [0455] ジメ チルホルムアミ ドを滅圧下に留去し、 残渣を酴酸ェチル《2 に溶解する · 溶液にト リ ェチル了 ミ ン Λ f を加えた後、 溶液 を《2 水で 回洗浄する， 乾燥後溶媒を賓去し、 残渣をジォ キサン， エーテル（ / ： / )©¾合溶媒から再結晶すると、 / - 〔 J - ヒ ド Bキシ - J - ( Jt -ジメ トキ'ンフエ-ル） ブ 口 ビル〕 - ¥■ - ( 3 -了セチル - ケ ト - / -ペンズィ ミ ゾ ニル） - ビペリ ジンが / · J / f得られる ·
    [0456] 実施例 J ^
    [0457] / - ^ -ァセ ト才キシ - ( ¥■ -ヅメ ト キシフエ-ル） - 2 -ブ Bビル〕 - - ( 3 -ァセチル - ケ ト ― / —ペンズ イ ミダブリ ル ) - ビペ ジン 7 f をク ホルム《2 、 メ ノール / に溶解する · 溶液に逼塩素酸マグネシウム A 7 f を添 加し、 室温で · 分閫攪拌する · 反応液に水を加え、 撐拌後クロ B ホルム展を分雜する · タ B eホルム層を J阖水洗後乾燥しクロ P ホルムを賓去する · 残渣をジォキサンから再結晶して ^ Wの / - 〔 J ァセ ト才キシ - J - ( ^¾ - ジメ トキシフエ-ル ） 2 -ブ ビル〕 一 Ψ - ( 2 - ケト - / ベンズィ ミダゾ -ル） - ビぺリジンが得られる · 一 一
    [0458] 爽餾俐 J ^
    [0459] Ψ - ( J -ケト - J -エトキ^力ル -ル - I -ペンズィ ミダ ゾ 9 -ル） - ペ ジン ·埴蒙 ¾ /· * J f 、 ト 9ヱチルァ ミ ン
    [0460] / ， Wのク n nホル / a /溶液 K：、 4 -ジメ トキ'ン - な - ブ モアセ ト 7ェノン / · / f t:添加し、 室湿で 時閣挽拌する · 溶液を湊館し、 残泫 水と齚酸ェチルを加えてふ まぜえ後分液 する。 有機眉を水洗、 乾燥後溶媒を滅圧で蘩去すると残潦に油状 犊を得る， とのものも のアセ トン 溶解し、 3ハク黢《Τ «2 0 Wを添加し搜拌する， 生成した結晶を口遏し乾燥する · 結晶をジ ォキサン中よ] 再結晶すると /. -の / - 〔 》2 -才キソ - <2 - ( ^ -ジメ トキ i フエ ル） - / -ェチル〕 - - ( «2 - ケ ト
    [0461] - 3 -ェ トキ'ンカルボ ル - / -ベンズィ ミダゾリ -ル ) - ビぺ リ ジン · aハク联埴が得られる ·
    [0462] 出発物質として用いた - ( «2 -ケト -ヱトキ'ンカルボ-ル - / -ペンズィ ミダゾリ -ル） -ピぺリ ジン ·塩酸塩は ^下の方 法で製造される，
    [0463] Wゥムハイ ドライ ド / よ Wをテ ト ラハイ ド》3 フラン / に けんだく した液を でに冷却して 、き、 これに窒素気流下に / - t 一ブチル才キシカルボ-ル - ■ - ( 2 - ケ ト - / —ベンズィ ミ ダゾリ -ル ） - ビペリ ジン f をテ ト ラハイ ド フラン / t mi 溶解した溶液を J 0分で滴下する， 滴下終了後室温で ·2時閫挽 拌後ェト キシカルボ-ルクロ ライ ド 7 ί 0 Wを添加する， 室温で ノ時間攪拌後さらにエ ト キシカルボ-ルクロ ライ ド J を加 えて / «2時間授拌する， 反応液を氷中にあけ、 油状物を齚酸工^ _
    [0464] 0MP1 VtflPO 一 io一
    [0465] ルで抽凼する · 抽出 水洗、 乾燥後、 酢 Kェチルも《去する · 残滚 ίτη -へキサンから再結 ftすると . 90 / - X -ブチル才 キシカル *r JCル - - ( 2 - ケ ト - エ ト キ ^カルボエルー / 一ベンズィ ダゾリエル ) -ビペリジンが得られる ·
    [0466] m /で
    [0467] 赤外 职スペク トル / 7 S 0 t / 7 / 0 «-/
    [0468] 元素分析 ¾-Η/7Νίί^ として
    [0469] 針算镇 C = /. / / = 9 9 Ν = / 0.7 ？
    [0470] 実測値 C = ^ Έ - 7. 0 7 = / 0, 7 S
    [0471] / 一 t - ブチルォキシカルボ-ル - ¥■ - ( 2 - ケ ト - «I -エ ト キシカルボエル - / ：ンズィ ミダゾリ -ル ) - ビペ リ ジン
    [0472] を醉酜ェチル に溱解する · 溶液をク ¾に冷却し、 のも のによ 7 塩¾ 踭酸ェチル瀋液/ f Wを滴下する · /· 時闆 でで撹拌後、 生成した結晶を B過し、 乾燥すると fの -
    [0473] ( J — ケ ト - J — エ ト キシカルボ-ル - / ベンズィ ミ ダゾリ - ル ） ，ビぺリ ジン e塩酸塩が得られる。
    [0474] m 点 / ^〜/ で
    [0475] 赤外 スペク ト ル / 790, / 7 ¥■ St / 73 Ot / έ 9 S,
    [0476] / i t 2t* ^
    [0477] 元素分析 として
    [0478] f†算僮 C = - Jt J H = ^ / 9 Ν = / 2.9 0
    [0479] 実測値 C = J"よ（？ H - Ν = / 7
    [0480] 実施例 3 i { O O O O嫠作成例 )
    [0481] 化合物 7 S 0 f 一 /一
    [0482] ステアリン酸マグネシウム f
    [0483] 結晶セ β—ス Ί i t
    [0484] を混合機で 分閼混会する · この ¾ 》末を打錠接（菊水製作所： モデル H U - 7 )で直径 鹏の稱丸平面の杵を用 て打錠 し、 直径 L O » 厚さ <2. 《、 重 if Wの 剤 / を 得る。
    [0485] 実施例 3 7
    [0486] 化合物 9 i 9
    [0487] ステアリン酸マグネシウム 9- f
    [0488] 結晶セル 口 ース 7 /
    [0489] を実施例 <ί と同様に処理して綻剤を得る。
    [0490] 実施例
    [0491] 化合物ュ 0 S i t
    [0492] ステア ン酸マグネ^ ^ム
    [0493] 結晶セル a—ス マ ¥■ 0 ,
    [0494] を実旌例 と同様に処理して^剤を得る ·
    [0495] 実施例 J f (散剤作成例 )
    [0496] 化合物《2 / / / O f
    [0497] '乳 糖 f 9 0 f
    [0498] 上記成分を混合接で / 0分閼混合し、 均一 ¾混合物（散剤）とする · 実施例 0
    [0499] 化合物 / / 0 9 f
    [0500] 乳 糖 ！ I 9
    [0501] 上記成分を混合機で / 分閏混合し、 均一 ¾混合物（散剤）とする。
    权利要求:
    Claims
    一 "一 請 求 の 範 囲
    (1) ー 式（ I )
    Ar— Q - CH— ^- Z ( I ) R
    〔但し、 式中の各 ¾号は次の意義を示す*
    Ar はナフチル基， フエ-ル基または置換フエ-ル基を示す。
    Qは一 C一， 一C 一まえは一 CH— （但し、 は水素原子，
    S I
    0 OR/ アルキル基, アルカノィル基またはアルコキシ力ル -ル基を 示す）
    Rは水素原子またはアルキル基を示す，
    Zは置換べンズイ ミダゾリ -ル基を示す、 ビぺリ ジン環 ©破線 はビぺ ジン環 © 3 , *位が <¾和されているか二重結合である ことを示す， 〕で表わされ^ビぺリ ジン耪導体および製案上許 容される酸付: ¾塩*
    ·(¾ 餒酸付: to塩が塩 ¾塩， 典化水素酸塩， sゥ化水素酸塩， 镟漦 塩， リン酸塩， 齚酸塩， 安息香酸塩， マレイン酸塩， フマール 酸埴， コハク酸塩， 酒石酸塩， クェン酸塩， シユウ漦埴， グリ ォキシル酸塩， ァスバラギン漦塩， メ ンスルホン联塩から邇 ばれる特許請求の範囲第 /項 e載のビぺ ジン誘導体の酸付如 塩。
    (3) ΑΓ が置換フエ-ル基であって、 該量換基がヒ ド crキシ, ァ ルコキシまたはアルキレンジォキシ基である特許請求の範囲第 一 " 一
    /項記載 ビベリ ジン踩導体 よびそ ©¾付加堪， ) A r が置換プェ -ル基であって該置換基がフエ-ル環 I / — を有する特許請求の範囲第/項 e裁 化合物。
    (5) Ar - ジヒ ド siキシフエ-ル, J - ヒ ド eキシフエ- ル, - ジメ ト キシフエ-ル， - メ チレンジォキシフエ -ル, 4 *5 一 ト リ メ ト キシフエ-ル, 4 - ジベンジル； ί"キ シ フエュル, j -ベンジル才キシフエエル, フエ-ルまたは - ナフチルである特許請求の範囲第/項記載の化合狳*
    (6) Qが一 C 一 ， 一 CH—または一 C¾一である特許請求の範囲
    0 0H 第/ ¾± 項記載の化合物。
    (7) Qがー CH— であって R /がアルカノィル基である特許耩求
    、 1
    0 . 範囲第 項紀載の化合物 ·
    (8) R/ がァセチル基である特許請求の範囲第 項記載の化合物 ·
    (9) Zが
    (式中 は水素原子， アルキル基， アルカノ ィ ル基またはァ ルコキシカルボ二ル基を示す · はアルキル基を示す） である特許請求の範囲第 /項記載の化合物。 a« zが であって、 ¾が水素， ェチル， ァセチルま 一 一
    はェチルォキシカルボ-ルである特許精求の範囲第 f 項 E载 の化合物 ·
    W であって、 がェチルである特許請求の範 囲第 f 項 ©載の化合物。
    不活性 *担体 よび活性成分としてのー姣式
    R
    〔式中 Arはナフチル， フエ-ルま は置換フエ-ルを示し、
    Qは一 C一 ， 一 C¾一または一 CH— （ R, は水素， アルキル，
    8 I
    0 OR/ ア カノ ィ ルま はアル-キ ^カルボ-ルを示す）を示し、 R は永素またはアルキルを示し、 Zは置換べンズイ ミダゾリ -ル を示し、 ビぺリジン環の破線はビペリジン環 位が跑和 されているか二重結合であることを示す〕で表わされる化合^ および製案上許容される酸付加埴から ¾る群よ乡運ばれる化合 物から ¾る製莱組成物 ·
    該製藥組成^が経口投与形態にある特許錶求の範囲第/ 項 記載の製案組成物 ·
    ^ 該製案組成^が懸濁剤， シロ ップ剤， 粉剤， 丸剤， カブセル 剤または錠剤の形態にある特許請求の範囲第 / J又は/ 項記載 の製案組成物 ·
    0 PI
    WiPO
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    US4446141A|1984-05-01|
    JPS54160371A|1979-12-19|
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    IT7968190D0|1979-06-01|
    EP0018417B1|1982-06-30|
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    法律状态:
    1980-01-10| AK| Designated states|Designated state(s): US Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1980-01-10| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DE FR GB Designated state(s): DE FR GB |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP6654878A|JPS54160371A|1978-06-02|1978-06-02|Novel piperidine derivative and hypotensive agents comprising it|
    JP78/66548||1978-06-02||DE7979900598T| DE2963225D1|1978-06-02|1979-06-01|Novel piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them|
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